Sædegården Meilgaard nævnes i dokumenter i den sene middelalder som Mæthelsgarth - olddansk for ‘den midterste gård’, og er således i blandt Danmarks ældste herregårde.
Ejerforløbet kendes fra 1340.
Den nuværende hovedbygning er opført i 1573 af landsdommer Axel Iuul hvis portræt kan ses i sandstensrelieffet over hovedbygningens port.
Meilgaard blev i 1868 erhvervet af Christian baron Iuel-Brockdorff, som stammede fra Valdemars Slot på Tåsinge, og godset har siden da været i Iuel slægtens besiddelse.
Christian Iuel-Brockdorff opførte det ottekantede trappetårn med vindel- og spindeltrappe samt indrettede den rigt udsmykkede riddersal med prægede gyldenlæder samt den enorme Kähler kakkelovn kronede med det Iuel-Brockdorff’ske våben samt datoerne 1573 & 1873 - 300 år efter bygningens opførsel.
Christian Iuel-Brockdorff døde i 1888 uden børn, hvorfor han havde testamenterede Meilgaard til sin nevø Niels Joachim Christian Gregers Iuel som stammede fra Hverringe Gods ved Kerteminde.
Denne Niels Iuel påbegyndte omgående en enorm om- og tilbygningsaktivitet på Meilgaard. I samarbejde med arkitekt August Klein lod han i perioden 1888-1891 hovedbygningen gennemgribende ombygge med tilføjelse af en ekstra etage, ligesom bl.a. inspektørboligen, skovfogedhuset, gartnergården, kartoffelkælderen og smedjen blev opført. I 1891, da alle bygningerne stod færdige, kunne Niels Iuel fejre sin 30 års fødselsdag!
Iuel familien fraflyttede hovedbygningen i 1974 som følge af prohibitive beskatningsregler, og bygningen var frem til 2003 udlejet.
Den 26. februar 2003 opstod der en brand i 2. sal som bredte sig til loftet. Ca. 2/3 af loftet blev raseret af branden og resten af huset blev voldsomt beskadiget af vand i forbindelse med slukningsarbejdet.
I perioden 2003 - 2007 er hovedbygningen og slotsholmen blevet underkastet en totalrestaurering såvel indvendigt som udvendigt, hvor der, blandt meget andet, er pålagt ny tagkonstruktion, indrettet 10 badeværelser samt 5 køkkener, lagt 2.200 m2 douglasgran gulvplanker samt 240 m2 Ølandssten gulvklinker, indført nye vand-, varme- og elinstallationer samt opsat fuldautomatisk brandalarmerings- og styringssystem i hele bygningen.